In der mittleren Steinzeit standen am Flusslauf der Dumme zahlreiche Siedlungen (Werkzeugreste und Einbaumfund). Aus der Zeit um 1000 vor Christi sind Ackerbau und intensive Weidenutzung nachgewiesen.
In der Zeit zwischen 800 und 1000 nach Christi entstand Wustrow (=Inselort) als slavische Siedlung. Wahrscheinlich auf dem Platz vorausgegangener, aber verlassener germanischer Siedlungen.
Die 1217 erbaute Burg derer von Wustrow bleibt im Besitz der zeitweilig sehr einflussreichen Familie. In einem Vertrag mit dem Herzog von Braunschweig im Jahre 1377 wird der Ort Wustrow das erste Mal „Stadt“ genannt.
Im Jahre 1600 verkaufte Anton von Wustrow die Burg an einen Curd von Münchhausen und verzog mit seiner Familie höchstwahrscheinlich in die Gegend von Riga.
Der dreißigjährige Krieg brachte großes Elend über die hiesige Bevölkerung. Sie verarmte zusehens, die Zahl der verlassenen Höfe nahm bedenkliche Ausmaße an. Einquartierungen der schwedischen wie der kaiserlichen Truppen sowie die jeweils zu zahlenden Kontributionen waren u.a. daher ausschlaggebend. Das übrige tat die Pest.
Am 17.09.1691 kam es zu einem Brand in Wustrow, bei dem fast die ganze Stadt eingeäschert wurde. Kirche mit Kirchenglocke, Schule, Pfarrhaus, Wassermühle, die Brücke vor dem Teplinger Tor und das fürstliche Amt mit Brauhaus, Meierei, 17 weitere Gebäude wurden Opfer des Feuers. Nur das rechte Schloß, eine Scheune und fünf Häuser blieben verschont.
Die wasserreichen Niederungen um Wustrow wiesen günstige Bedingungen für den Flachsanbau auf. Dadurch begründete sich in Wustrow und Umgebung ein umfangreiches Leinenwebergewerbe. Im Jahre 1654 erhielt Wustrow ein Privileg auf Packleinenhandel. 1763 wurde durch Kabinettsorder des Könige von Hannover das Leinenweber-Siegel verliehen. Große Bedeutung erhielt die 1790 in Wustrow gegründete Linnenlegge, eine genehmigte Handelsbörse für handgewebtes Leinen.
Nach einem Bericht von 1861 wurden in der Wustrower Legge insgesamt 731396 Ellen im Werte von 74129 Talern gemessen. Zum Vergleich ein Kalb kostete zwei Taler.
Im Jahre 1871 begangen die Brüder Friedrich und Ernst Wentz in Wustrow den Bau einer mechanisch betriebenen Leinenweberei, die 1874 mit 30 in England gebauten eisernen Webstühlen in Betrieb genommen wurde. Mit der Einführung dieser mechanischen Weberei flaute die Handweberei dann ab und die Legge wurde aufgehoben. 1964 wurde die Weberei in Wustrow eingestellt. Seitdem wird in der Fabrikanlage für die Continental Gummiwerke AG Hannover gearbeitet.
1890 erhielt Wustrow einen Bahnhof mit Bahnanschluss an Salzwedel.
Bei 1896 durchgeführten Bodenuntersuchungen erkannte man, dass in der Feldmark zwischen Wustrow und Luckau besonders viele gut wachsende Salzpflanzen vorhanden waren. Es folgten 1898 Probebohrungen.
In den Jahren 1905 bis 1907 wurde in der Gemarkung Lensian der Schacht Rudolph durch die Bergbaugesellschaft Teutonia, in den Jahren 1913 bis 1915 in der Gemarkung Luckau von der gleichen Bergbaugesellschaft der Schacht Wendland und in den Jahren 1911 bis 1917 in der Gemarkung Wustrow der Schacht Hildegard von der Bergbaugesellschaft Ilsenburg abgetauft.
Die Leistungsfähigkeit der bergwerkseigenen Stromversorgungsanlage gestattete es, das nebenbei auch die gesamte Stadt Wustrow mit Strom versorgt wurde. In den folgenden Jahren wurde aus ca. 460 m Tiefe Tafelsalz und Kainit - gefördert. Das Kainit wurde ausgewaschen und aus der Lauge setzte sich dann Kali wieder ab.
Für die Beförderung der täglich anfallenden 1000 bis 1200 Tonnen Tafelsalz wurde 1908 eine Schachtbahn errichtet, die eine direkte Verbindung zum Wustrower Bahnhof darstellte.
Von hier aus wurde es zum größten Teil nach Dömitz gefahren und dort in Elbkähne verladen, die das Wustrower Salz nach Hamburg brachten. Der Düngekali wurde vornehmlich nach Amerika transportiert.
Die Schachtanlagen beschäftigten etwa 1000 Arbeiter, die zum Teil aus Wustrow und Umgebung kamen, zum weitaus größeren Teil jedoch aus allen Gegenden Deutschlands. Sie brachten für Wustrow eine geschäftliche Blütezeit. Es wurden auch Wohnhäuser gebaut, von denen die Häuser der Rudolphstraße heute noch direkt an diese Schächte erinnern.
Die Wirtschaftskrise nach dem ersten Weltkrieg setzte dann dem Kalibergbau um Wustrow ein jähes Ende. 1919 wurde der Schacht Hildegard stillgelegt, 1922 folgte die Stilllegung des Schachtes Wendland und schließlich dann 1926 der Schacht Rudolph.
Die Schächte wurden geflutet, abgedeckt und die Tagesanlagen gesprengt und dem Erdboden gleichgemacht.
Heute erinnern noch die grauen Abraumhalden bei Schreyahn an diese Zeit. Unscheinbarer sind das geschützte Salzflorgebiet bei Schreyahn oder Reste der Eisenbahnbrücke über den Abzugsgraben am Bürgerholz hinter der Rudolphstraße.
Die Geschichte zum Ehrenmal auf dem Friedhof erfahren Sie hier
1966 wurde die Erdgaslagerstätte "Wustrow" entdeckt.
Seit der Gebiets- und Verwaltungsreform im Jahre 1972 in Niedersachsen ist die Stadt Wustrow (Wendland) eine von 7 Gliedgemeinden der Samtgemeinde Lüchow (Wendland).
Zur Stadt Wustrow (Wendland) gehören heute außerdem folgende 10 Ortsteile: Blütlingen, Dolgow, Ganse. Güstritz, Klennow, Königshorst, Lensian, Neritz, Schreyahn und Teplingen.
Die Einwohnerzahl beträgt ca. 2800.